פרופ' שילה פרסם כ-200 מאמרים מדעיים בכתבי עת מדעיים. להלן החשובים שבהם.
חזרה לרשימה
על הזוכה
מקבל פרס ישראל לשנת תשע"א בתחום חקר מדעי החיים.
יוסף שילה – פרופסור לגנטיקה מולקולרית של האדם ולביוכימיה באוניברסיטת ת"א – הוא מן החוקרים המובילים בתחום הגנטיקה של האדם. גולת הכותרת של עבודתו המדעית היא פענוח המגנון הגנטי והמולקולרי של המחלה התורשתית הקשה אטקסייה-טלנגייקטאסיה (A-T), גילוי התורם רבות גם לחקר הסרטן. פרופסור שילה הוא מרצה מצטיין והדריך תלמידי מחקר רבים, והוא פועל לקרב את הציבור הרחב לעבודה המדעית.
התכנים בעמוד
נימוקי השופטים
פרופ' שילה הוא מבכירי המדענים בישראל ואחד החוקרים הישראליים הבולטים והידועים בתחום מדעי החיים בקהיליה המדעית העולמית. תרומתו היחודית של פרופ' שילה היתה גילוי וחקירת הגן הפגום במחלה התורשתית אטקסיה טלנגסטזיה Ataxia telangiectasia (A-T).
פרופ' שילה החל בניסיונותיו לבודד את הגן האחראי למחלה זו עוד בתקופה שבה השיטות למיפוי ובידוד גנים היו בחיתוליהן ודרשו מאמצים כבירים. פרופ' שילה לא נרתע מהמאמץ ובמשך שנים רבות חתר ללא לאות וכנגד כל הסיכויים לבודד את הגן. כאשר צלח הדבר בידו לבסוף באמצע שנות התשעים התברר בידוד גן ה ATM כתגלית בעלת משמעות חסרת תקדים. בידוד הגן שפך אור על המנגנון של המחלה התורשתית ובנוסף לכך הוא משמש ככלי בזיהוי טרום לידתי של חולים במחלה חשוכת מרפא זו. בידוד הגן מהווה תגלית חורגת בהרבה מעבר למחלה נדירה יחסית זו. התגלית מהווה בסיס לחקר המנגנון של הגנת הגנום מפני נזקים. מאז התגלית של פרופ' שילה הפך תחום זה לאחד התחומים החשובים בחקר הסרטן, מחלות רבות אחרות ופענוח הבסיס המולקולרי של מנגנון ההגנה על הגנום.
כל תא מכיל עותק אחד ויחיד של הגנום המקודד ליצירת אדם שלם על שפע סוגי התאים שבו. הגנום מקודד במולקולות דנ"א ענקיות המורכבות ממאות מליונים של תת יחידות. מולקולות אלה חשופות באופן רציף לנזקים ממקורות שונים, נזקים העלולים לגרום למוטציות קטלניות לאורגניזם כולו. כל תא מבטא מנגנון מורכב של חלבונים שתפקידם לזהות כל נזק בדנ"א ולתקן אותו ביעילות. מנגנון זה של תיקון דנ"א הוא חיוני לשמירה על תקינות הגנום ובכך מגן על האורגניזם מפני סרטן ומחלות אחרות. חלבון ה-ATM שפרופ' שילה גילה הוא חלבון מפתח במנגנון זיהוי הנזק והפעלת מערך התיקון. התגלית של הגן היתה בעלת חשיבות מפתח בחקר מנגנון חשוב זה.
גילוי הגן על ידי פרופ' שילה היה לא רק שיא חשוב בעבודתו אלא גם התחלה של תקופת פריחה חסרת תקדים הנמשכת ברציפות כבר 15 שנה. פרופ' שילה הינו מחלוצי המחקר בתחום תיקון הדנ"א וממשיך להוביל את התחום מאז. קרוב ל 200 הפרסומים שלו שחשיבותם נמדדת במספר העצום של ציטוטים שלהם בספרות המדעית הם רק אחד המדדים לפעילות ענפה ופוריה זו. מדדים נוספים הם מספר גדול של פרסים אותות והזמנות לשאת הרצאות מפתח בכינוסים חשובים. עשרות תלמידי מוסמך, דוקטוראט ובתר-דוקטוראט התחנכו ומתחנכים במעבדה של פרופ' שילה. פרופ' שילה תורם מזמנו וממרצו לקדם את המדע בארץ, מסייע בשמחה ורוחב לב יוצא מהכלל לכל מי שפונה אליו לתרום לקידום המדע בארץ ומהווה מודל לחיקוי למדענים צעירים.
לאור כל אלה אנחנו ממליצים בחום להעניק את פרס ישראל למדעי החיים תשע"א לפרופ' יוסי שילה.
קורות חיים
פרופ' שילה מתגורר בתל אביב, נשוי לפסיכולוגית פרופ' שושנה שילה מאוניברסיטת ת"א, והם הורים לאמיר ולרותי.
לימודים והשתלמויות
1974 תואר בוגר בביולוגיה (בהצטיינות יתרה), הטכניון, חיפה
1977 תואר שני בגנטיקה של האדם (בהצטיינות יתרה), האוניברסיטה העברית בירושלים
1983 תואר דוקטור בגנטיקה של האדם, האוניברסיטה העברית בירושלים
תפקידים אקדמיים בישראל
1985– חבר בסגל ביה"ס לרפואה, אוניברסיטת ת"א (מ-1995 בדרגת פרופסור)
2001– מופקד הקתדרה ע"ש דייויד ואינז מאיירס לגנטיקה של הסרטן, הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת ת"א
2002–2005 ראש המחלקה לגנטיקה של האדם ולרפואה מולקולרית, הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת ת"א
2005– חבר האקדמיה הלאומית הישראלית למדעים, ירושלים
תפקידים אקדמיים בחו"ל
1979 חוקר אורח, אוניברסיטת שיקאגו, אילינוי, ארה"ב
1982 חוקר אורח, מעבדות TNO, ריסווייק, הולנד
1983–1985 השתלמות בתר דוקטורית, אוניברסיטת הרווארד, מסצ'וסטס, ארה"ב
1990 פרופסור אורח, בית החולים לילדים והמכון הלאומי למחקר, פריס, צרפת
1992–1993 פרופסור אורח, אוניברסיטת מישיגן, ארה"ב
2001– חבר בארגון האירופי לביולוגיה מולקולרית (EMBO)
2005–2006 פרופסור אורח, מכוני הבריאות הלאומיים של ארה"ב, בת'סדה, מרילנד, ארה"ב
2010– חבר האקדמיה האירופית לחקר הסרטן
אותות הוקרה, מלגות, תעודות ופרסים
פרופ' שילה קיבל עשרות פרסים ומלגות על מחקריו. הבולטים שבהם:
1983 הפרס ע"ש פליקס לעבודת דוקטורט מצטיינת, ביה"ס לרפואה, האוניברסיטה העברית בירושלים
1983 מלגת וייצמן להשתלמות בתר-דוקטורית
1985 מלגת אלון לחוקרים בראשית דרכם
1992 הפרס ע"ש פרופ' ריצ'רד גודמן לחקר מחלות גנטיות ביהודים
1996 הפרס השנתי של המרכז לחקר הסרטן, אוניברסיטת ת"א
1996 פרס המייסדים של חברת "טבע" למחקר ביו-רפואי
2001, 2011 מרצה מצטיין, הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת ת"א
2005 עמית פוגארטי, מכוני הבריאות הלאומיים של ארה"ב
2005 פרס א.מ.ת. בחקר הסרטן
2010 פרס המחקר של אוניברסיטת תל אביב
2011 פרס Clowes, האגודה האמריקנית לחקר הסרטן, ארה"ב
מפעל חיים
יוסף שילה נולד בחיפה ב-1949, ומגיל צעיר התעניין בשני תחומים עיקריים – מדע ותקשורת. במקום בחינת בגרות בביולוגיה הגיש עבודת מחקר שעשה בבית החולים רמב"ם על זיהוי חיידקים מחוללי מחלות. בצבא שירת בגלי צה"ל, "אבל היה ברור לי שלא אשאר בתחום, ופניתי ללימודי כימיה וביולוגיה בטכניון", הוא מספר. "לקראת סיום התואר הראשון כבר היה ברור לי שאני רוצה לעסוק בגנטיקה של האדם, תחום בעל השלכות רפואיות מרחיקות לכת".
לאחר שסיים את התואר בהצטיינות יתרה, המשיך לתואר שני באוניברסיטה העברית. בעבודת המחקר, בהדרכת פרופ' מימון כהן, בחן את השינויים בכרומוזומים של תאי מח עצם במצבים ממאירים. לאחר שסיים בהצטיינות יתרה, חיפש נושא לדוקטורט, וכהן הזמין אותו להצטרף לביקורו בבית משפחה שכמה מילדיה חולים במחלה גנטית נדירה, אטקסייה-טלנגייקטאסיה (A-T). "זו מחלה המתבטאת, בין השאר, בליקוי חמור בתיאום המוטורי, בחסר חיסוני, בסיכון מוגבר למחלות ממאירות, וברגישות קיצונית לקרינה מייננת", מסביר שילה. "כשראיתי את הילדים החולים החלטתי שזה יהיה נושא המחקר שלי, ולמחרת התחלתי לעבוד".
בעבודת הדוקטורט, בהדרכת פרופ' יחיאל בקר, מצא שילה כי הפגם הגנטי במחלה A-T גורם לתגובה לקויה של התא לנזק הנגרם ל-DNA מקרינה מייננת ומכימיקלים שונים – שבר דו-גדילי. בהשתלמות בתר-דוקטורית באוניברסיטת הרווארד למד את שיטות ההנדסה הגנטית, ובשובו הצטרף לביה"ס לרפואה באוניברסיטת ת"א. עד מהרה החליט לנסות ולאתר את הגן הפגום בחולי A-T, משימה שסיכויי הצלחתה נראו קלושים, נוכח האמצעים הדלים יחסית שעמדו לרשות קבוצתו והתחרות עם מעבדות מובילות בעולם. "העבודה נמשכה שמונה שנים, עקב בצד אגודל, כשכל העת אנו משלבים בעבודתנו שיטות מחקר חדשות. ב-1995 איתרנו את הגן שמוטציות בו גורמות למחלה הקשה, ובתוך כך הוכחנו שמדובר בגן יחיד, אף שקודם לכן סברו כי ארבעה גנים שונים מעורבים במחלה". שילה קרא לגן ATM.
ההישג הביא לפריצת דרך רפואית חשובה, ובין השאר איפשר לאבחן A-T בעוברים. "כיום אבחון טרום-לידתי הוא בדיקה שגרתית אצל משפחות בסיכון, וההחלטה אם להפסיק הריון של עובר חולה נתונה בידי המשפחה", אומר שילה. "מכיוון שבכל היריון הסיכון של הורים נשאים ללדת ילד חולה הוא 25%, הבדיקה מאפשרת להם ללדת ילדים שאינם חולים במחלה".
לאחר זיהוי הגן האחראי למחלה, היה על שילה לבחור בין מחקר גנטי של מחלות אחרות לבין המשך חקירתה של A-T וכניסה לתחומי מחקר חדשים לגמרי. "כדי לברר כיצד פועל הגן מחולל המחלה, היה עלינו להבין כיצד פועל החלבון שנוצר על פיו, וכימיה של חלבונים היתה תחום זר לנו", הוא מספר. "צללנו לתחום החדש, ובתוך שלוש שנות מחקר הבנו, כי החלבון ATM הוא אנזים המפעיל או משתק בעת ובעונה אחת שורה ארוכה של מסלולים ביוכימיים בתגובה לנזקי DNA. הדבר הסביר את הרגישות של חולי A-T לקרינה, ובהמשך הובנו גם שאר תסמיני המחלה. פענוח המנגנון של התגובה התאית לשברים ב-DNA הביא להבנה של נטיית היתר לחלות בסרטן אצל חולי A-T והאיר באור חדש את הקשר בין שמירת יציבות הגנום ומניעת סרטן". בעת האחרונה קיבל שילה את פרסClowes היוקרתי מן האגודה האמריקנית לחקר הסרטן.
הבנת המנגנון הביולוגי של המחלה היא השלב הראשון בדרך לחיפוש תרופה. שילה וצוות מעבדתו כבר שוקדים על מציאת חומרים שיסייעו לתאים של חולי A-T, שהם חסרי ATM להגיב בכל זאת לנזקי DNA. "מחקר זה נמצא כעת בעיצומו", הוא מספר.
במרוצת השנים דחה שילה הצעות רבות למשרות יוקרתיות בחו"ל, והעדיף להישאר בישראל. "אפשר לעשות כאן מדע ברמה גבוהה, ולקבל הכרה בין-לאומית, אבל כדי שהדבר יהיה אפשרי, חשוב להשקיע בתשתיות המדע ובחינוך", הוא אומר.
שילה פועל לקירוב הציבור למדע, באמצעות מפגשים עם תלמידי תיכון והרצאות לקהל הרחב. לאחרונה נבחר למרצה מצטיין בפקולטה לרפואה בת"א, והוא מדריך תלמידי מחקר רבים. "לאורך השנים, זכיתי לעבוד עם תלמידים מצויינים ועם חוקרים בכירים שמלאו תפקידים מרכזיים במעבדה, ואלמלא שקדנותם וכשרונם, לא היינו מגשימים את מטרותינו", הוא אומר. "הוראה והדרכה הן חלק בלתי נפרד מעבודתנו, והעבודה עם התלמידים היא דרך להנחיל את הידע המדעי, וגם לחנך לערכים. ההחלטות המקצועיות החשובות שקיבלתי במשך השנים, ובהן ההחלטה לחקור מחלה נדירה וקשה, וההחלטה לחפש אחר הגן הפגום הגורם לה, היו מבוססות על ערכים ועל תחושת שליחות שספגתי בבית הוריי".
פרסומים נבחרים
-
- 1983 Abnormal response of ataxia-telangiectasia cells to agents that break the deoxyribose moiety of DNA via a targeted free radical mechanism. Carcinogenesis (with E. Tabor & Y. Beker)
- 1991 The ATC (ataxia-telangiectasia complementation group C) locus localizes to 11q22-q23. Genomics (with Y. Ziv and others)
- 1995 A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase. Science (with K. Savitsky and others)
- Recombinant ATM protein complements the cellular
- 1997 A-T phenotype. Oncogene (with Y. Ziv and others)
- 1998 Genotype-phenotype relationships in ataxia-telangiectasia (A-T) and A-T variants. American Journal of Human Genetics (with S. Gilad and others)
- 1998 Enhanced phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage. Science (with S. Banin and others)
- 2003 Requirement of the MRN complex for ATM activation. European Molecular Biology Organization Journal (with T. Uziel and others)
- 2005 Multiple phosphorylations of Hdmx mediate its Hdm2- and ATM-dependent degradation in response to DNA damage. Proceedings of the National Academy of Science USA (with Y. Pereg and others)
- 2006 Nuclear ATM Mediates the Cellular Response to DNA Double Strand Breaks in Human Neuron-Like Cells. Journal of Biological Chemistry (with S. Biton and others)
- 2006 Chromatin relaxation in response to DNA double strand breaks: a novel ATM- and KAP-1-dependent pathway. Nature Cell Biology (with Y. Ziv and others)
- 2010 ATM-dependent and independent dynamics of the nuclear phosphoproteome following DNA damage. Science Signaling (with A. Bensimon and others)
- 2011 Requirement of ATM-dependent monoubiquitylation of histone H2B for timely repair of DNA double strand break. Molecular Cell (with L. Moyal and others)