חזרה לרשימה
על הזוכה
מקבלת פרס ישראל לשנת תשע"ד בתחום חקר הרפואה.
מרטה וינשטוק-רוזין, פרופסור לפרמקולוגיה בבית הספר לרוקחות של האוניברסיטה העברית בירושלים, היא מומחית בעלת שם עולמי לפיתוח תרופות. בין השאר פיתחה את התרופה "אקסלון", המשמשת כיום לעיכוב הפגיעה בזיכרון אצל חולי אלצהיימר, ותרופה למניעת הפגיעה בזיכרון הנמצאת כיום בניסויים קליניים מתקדמים. מחקריה היסודיים סייעו לפענח מנגנונים רבים של תרופות וקולטנים והניחו את היסודות לפיתוח תרופות למערכת הנשימה, לטיפול בכאב, ליתר לחץ דם ולהפרעות הורמונליות. כמו כן היא תרמה רבות להבנה כיצד לחץ ומתח בעת ההיריון משפיעים על העובר.
התכנים בעמוד
נימוקי השופטים
פרופ' מישל רבל, יו"ר, פרופ' אפרת לוי-להד, פרופ' חיים סידר, פרופ' קרל סקורצקי
לפרופ' מרטה וינשטוק-רוזין הישגים חשובים בתחום הפרמקולוגיה והרוקחות, ובפרט בפיתוח המוצלח של כמה תרופות למחלות ניווניות של מערכת העצבים המרכזית.
ממצאיה החלוציים של פרופ' מרטה וינשטוק-רוזין ניכרו כבר בעבודת הדוקטורט שלה, שבה הדגימה שבגוף קיימים קולטנים למורפיום. ממצא זה הוביל חוקרים אחרים לגילוי של אופיאטים (opiates) עצמוניים (אנדוגניים). פרופ' וינשטוק-רוזין המשיכה לחקור את מנגנון הסבילות לנגזרות של אופיום ואת המנגנון שבו הם גורמים לדיכוי נשימתי. במחקריה הראתה כי אפשר לבטל את הדיכוי הנשימתי באמצעות מתן בו-זמני של פיזוסטיגמין, מעכב של האנזים אצטיל-כולינאסטראז, שתפקידו לפרק את הנוירו-טרנסמיטור אצטיל-כולין. היא מצאה ששילוב זה אף חיזק את פעילות המורפיום כמשכך כאב. בעקבות ממצאים מרשימים אלו, החלה פרופ' וינשטוק-רוזין לפתח מעכבי אצטיל-כולינאסטראז שיוכלו למנוע את הדיכוי הנשימתי על ידי אופיאטים.
בראשית שנות השמונים של המאה העשרים דווח שהפגיעה הקוגנטיבית במחלת אלצהיימר קשורה לחוסר אצטיל-כולין בקליפת המוח. פרופ' מרטה וינשטוק-רוזין הבינה שאחד ממעכבי האצטיל-כולינאסטראז שגילתה עשוי להתאים דווקא לטיפול במחלת אלצהיימר, זאת משום שהמעכב מנע פירוק אצטיל-כולין באופן סלקטיבי בקליפת המוח ולא בגזע המוח. המעכב שפיתחה עם פרופ' מיכאל חורב וד"ר זאב תא-שמע ז"ל נקרא ריבאסטיגמין (rivastigmine), ונמכר על ידי האוניברסיטה העברית לחברת Sandoz. כיום משווקת אותו חברת Novartis השוויצרית בשם המסחרי Exelon, והוא נמכר במיליארדי דולרים. מאז 1997 ריבאסטיגמין מאושר לטיפול בשיטיון קל עד בינוני עקב מחלת האלצהיימר, וב-2006 אושר גם כתרופה הראשונה לטיפול בשיטיון קל עד בינוני אצל חולים במחלת הפרקינסון. הוכח כי התרופה משפרת את תפקוד החולים בשיטיון ואת איכות חייהם. מאות אלפי חולים ברחבי העולם חוו שיפור במחלתם הקשה בזכות התרופה. הישג זה מוכיח שוב את היכולת של חקר הביולוגיה בישראל לפתח תרופות חדישות וחשובות ברמה עולמית.
בניסיון להשפיע על תהליך הניוון העצבי העומד בבסיסה של מחלת האלצהיימר ומחלות שיטיון אחרות, פרופ' מרטה וינשטוק-רוזין ממשיכה לעסוק בפיתוח תרופות. מחקרים נוספים שלה בחולדות מרמזים על כך שתרכובת אחרת (ladostigil) שפיתחה בשיתוף עם פרופ' מוסא יודעים, עשויה להגן על תאי עצב ולגרום למניעת ירידה בזיכרון. לתרכובת זו פעילות משולבת כמעכב אצטיל-כולינאסטראז וכן כמעכב האנזים מונואמין אוקסידאז, ונוסף על כך היא משפיעה על גורמי גידול עצביים. פיתוח התרופה החדשה ladostigil כבר הגיע לשלב הניסויים הקליניים בחולים הסובלים מפגיעה קוגנטיבית מזערית (MCI–minimal cognitive impairment), שהוא השלב הקודם לשלב השיטיון.
פרופ' וינשטוק-רוזין שקדה גם על פיתוח נוגדים לקולטנים בטא-אדרנרגיים שיפעלו באופן סלקטיבי בלב, ולפיכך השפעות הלוואי השליליות שלהם יהיו פחותות. בגישתה הפרמקולוגית החדשנית גילתה כי חלק מנוגדים אלו חוסמים לא רק קולטני בטא אלא גם את הפעילות של נוירו-טרנסמיטור אחר − סרוטונין (5HT). גילוי זה הוביל בין השאר לשימוש ב-pindolol, אחד הנוגדים הללו, כמשפר ומאיץ פעולה של תרופות נוגדות דיכאון. יחד עם מחקריה על אצטיל-כולינאסטראז, הדבר גם הוביל אותה לחקר תחום הדחק הטרום-לידתי. עוד פיתחה פרופ' וינשטוק-רוזין מודל ארנבות ייחודי לחקר השליטה העצבית על לחץ הדם ולהבנת ההשפעה של עודף מלח על הרגישות ליתר לחץ דם.
נוסף על כל אלה, מרטה וינשטוק-רוזין תרמה תרומה ראויה לציון מיוחד לקהילה האקדמית בישראל. עם עלייתה ארצה בסוף שנות השישים של המאה העשרים הצטרפה לפקולטה החדשה לרפואה באוניברסיטת תל-אביב, שם ארגנה את תכנית ההוראה ברוקחות. בסוף שנות השבעים עברה לפקולטה לרפואה באוניברסיטה העברית בירושלים, ובאמצע שנות השמונים ניהלה שם את המחלקה לפרמקולוגיה. במהלך הקריירה המדעית שלה הכשירה דורות רבים של רופאים, רופאי שיניים ורוקחים, והעשירה אותם בידע פרמקולוגי עדכני ומעמיק. היא הדריכה יותר מחמישים תלמידים לתארים מתקדמים. רבים מחניכיה הגיעו לעמדות מובילות באקדמיה ובתעשיית התרופות. היא זכתה להכרה בינלאומית והיא משמשת חברת מערכת של כמה כתבי עת בינלאומיים בתחום הרוקחות. גם כיום, לאחר פרישתה, היא ממשיכה בפעילות המחקר שלה ובפיתוח תרופות חדשות במסגרת חברת הזנק. בכך תורמת פרופ' וינשטוק-רוזין תרומה מתמשכת וחשובה להצלחת הביוטכנולוגיה הישראלית.
על כל אלה מצאה ועדת השופטים את פרופ' מרטה וינשטוק-רוזין ראויה לקבל את פרס ישראל בחקר הרפואה לשנת תשע"ד.
קורות חיים
מרטה וינשטוק-רוזין, פרופסור לפרמקולוגיה בבית הספר לרוקחות של האוניברסיטה העברית בירושלים, היא מומחית בעלת שם עולמי לפיתוח תרופות. בין השאר פיתחה את התרופה "אקסלון", המשמשת כיום לעיכוב הפגיעה בזיכרון אצל חולי אלצהיימר, ותרופה למניעת הפגיעה בזיכרון הנמצאת כיום בניסויים קליניים מתקדמים. מחקריה היסודיים סייעו לפענח מנגנונים רבים של תרופות וקולטנים והניחו את היסודות לפיתוח תרופות למערכת הנשימה, לטיפול בכאב, ליתר לחץ דם ולהפרעות הורמונליות. כמו כן היא תרמה רבות להבנה כיצד לחץ ומתח בעת ההיריון משפיעים על העובר.
פרופ' מרטה וינשטוק-רוזין מתגוררת בירושלים ונשואה לפרופ' ארנולד רוזין. היא אם לחנה, יונתן, סיימון ואריאל, וסבתא לעשרים נכדים.
לימודים והשתלמויות
1956 תואר בוגר ברוקחות (בהצטיינות), מכללת צ'לסי, אוניברסיטת לונדון, בריטניה
1958 תואר מוסמך ברוקחות, מכללת צ'לסי, אוניברסיטת לונדון, בריטניה
1961 תואר דוקטור בפרמקולוגיה, בית החולים סיינט מרי, לונדון, בריטניה
1968 דיפלומה באימונולוגיה, מכללת צ'לסי, אוניברסיטת לונדון, בריטניה
תפקידים בארץ
1969–1976 חברת סגל במחלקה לפרמקולוגיה, בית הספר לרפואה, אוניברסיטת תל אביב (מ-1975 בדרגת פרופסור)
1977– פרופסור במחלקה לפרמקולוגיה, בית הספר לרפואה, האוניברסיטה העברית בירושלים (מ-2003 פרופסור אמריטוס)
1983–1986 ראש המחלקה לפרמקולוגיה, בית הספר לרפואה, האוניברסיטה העברית בירושלים
2002–2004 נשיאת האגודה הישראלית למדעי העצב והמוח
תפקידים בחו"ל
1961–1969 מרצה לפרמקולוגיה, בית החולים סיינט מרי, לונדון, בריטניה
1976–1977 חוקרת בכירה, המכונים הלאומיים לבריאות (NIH), מרילנד, ארה"ב
אותות הוקרה, תעודות ופרסים
1983 מופקדת הקתדרה ע"ש סטורץ' למחקר פרמצבטי
1987 מופקדת הקתדרה ע"ש דויטש למחקר פסיכו-פרמקולוגי
2000 פרס קיי למחקר, האוניברסיטה העברית בירושלים
2003 הפרס הראשון על פיתוח תרופה לטיפול באלצהיימר, האגודה האמריקנית להזדקנות
מפעל חיים
"כשהייתי ילדה, השכן של משפחתי מת בגיל צעיר מדלקת ריאות", מספרת פרופ' מרטה וינשטוק-רוזין. "כולם אמרו שאין מה לעשות נגד זה, ואני התקשיתי להשלים עם העובדה שיש מחלות שאין להן טיפול. שאלתי את עצמי איך מפתחים תרופות, וכשהסתכלתי באנציקלופדיה בערך 'פרמקולוגיה' הבנתי שזה מה שאני רוצה לעשות בחיי".
היא נולדה באוסטריה ב-1935, ולפני פרוץ מלחמת העולם השנייה הצליחה משפחתה להגר לבריטניה. אף על פי שהיתה תלמידה מצטיינת, נאלצה להיאבק על זכותה ללמוד מדעים, משום שמנהליה סברו כי אלה אינם מקצועות לאישה. על אף האפליה נגד נשים ויהודים התקבלה וינשטוק לבית ספר לרפואה, אך ויתרה על הלימודים כשהצליחה להתקבל לאחד משני בתי הספר לרוקחות שהיו אז בבריטניה. היא התמקדה במסלול מחקרי העוסק בתכנון תרופות, סיימה את לימודיה בהצטיינות והמשיכה לתואר שני, שבו חקרה פעילות אנזימטית בגוף.
ללימודי התואר השלישי היא עברה למחלקת פרמקולוגיה בבית החולים סיינט מרי, וקיבלה מלגה מחברת תרופות לחקר אופיאטים (חומרים משככי כאב). "הוכחתי במחקרי כי משככי כאבים כמו מורפין בעלי מבנה כימי שונה פועלים באותו מנגנון, משום שפעילותם נחסמת באמצעות אותו מינון של נוגד אופיאט הפועל על הקולטן האחראי לשיכוך כאבים. ממצאים אלה סללו את הדרך לגילוי חומרים טבעיים המצויים בגוף שמפעילים אותם קולטנים ומשפיעים על תחושת הכאב".
וינשטוק המשיכה לעבוד בסיינט מרי לאחר הדוקטורט ונישאה לרופא ד"ר ארנולד רוזין. ב-1969 עלו לארץ. היא התקבלה למחלקה לפרמקולוגיה באוניברסיטת תל אביב, והמשיכה בעבודת המחקר בעודה מגדלת ארבעה ילדים. מחקריה התמקדו בתרופות למחלות קרדיו-וסקולריות מסוג חוסמני בטא אדרנרגיים. בעבודתה גילתה כי תרופות החוסמות קולטנים מסוג בטא עשויות לחסום גם קולטנים לסרוטונין, גילוי שתרם להבנת מנגנון פעילותן של תרופות נגד דיכאון.
ב-1977, לאחר שנת שבתון שבה שימשה פרופסור אורחת ב-NIH בארה"ב, הצטרפה לבית הספר לרפואה בירושלים, שם החלה לחקור כיצד חומרים אופיאטיים גורמים לדיכוי נשימה. היא הבינה כי הם מקטינים שחרור של אצטילכולין בתאי מרכז הנשימה בגזע המוח. לכן נתנה מורפין יחד עם פיזוסטיגמין המעכב את פעילותו של כולין-אסטראז, ומונע פירוקו של אצטילכולין. הטיפול ביטל את דיכוי הנשימה ושיפר את יעילות הטיפול בכאבים. היא פיתחה נגזרות יציבות של פיזוסטיגמין בעלות רעילות נמוכה על מנת לסייע להשלמת הטיפול בכאבים. "גילינו כי החומרים האלה לא פעילים בגזע המוח, כפי שרצינו, אבל הם כן היו פעילים בהיפוקמפוס ובקליפת המוח הקדמית", היא אומרת. "ב-1984 נתקלתי במאמר שדיווח על הקשר בין ירידה באצטילכולין בהיפוקמפוס ובקליפת המוח ובין פגיעה בזיכרון ובתפקוד הקוגניציה במחלת אלצהיימר. הבנתי שיש לי פתרון, כי עד אז לא היה ידוע על מעכב כולין-אסטראז שפעיל רק באזורים מסוימים של המוח. בניסויים נוספים ראינו כי אחד החומרים שפיתחנו אכן שיפר את מצב הזיכרון בחיות מעבדה". ב-1986 רשמה האוניברסיטה העברית פטנט על התרופה, והיא נמכרה לחברת סאנדוז השווייצית (כיום נובארטיס), המשווקת אותה כ"אקסלון" מסוף שנות ה-90.
במקביל למאמצים לשפר את ה"אקסלון", גילתה כי מינון נמוך של חומר נוסף שפיתחה, לדוסטיגיל, עשוי למנוע מראש את הפגיעה בזיכרון. היא רשמה פטנט על הגילוי, והתרופה החדשה נמצאת בניסויים קליניים מתקדמים.
וינשטוק-רוזין חקרה גם את השליטה העצבית על לחץ הדם ואת מנגנון העלאתו על ידי עודף מלח. היא פיתחה שני זנים של ארנבות – אחד בעל רגישות נמוכה ואחד בעל רגישות גבוהה של ההחזר ללחץ – והראתה כי רק בארנבות בעלות רגישות נמוכה התפתח יתר לחץ דם בעקבות תוספת מלח לדיאטה.
נוסף על פיתוח התרופות חוקרת וינשטוק-רוזין כבר שנים כיצד לחץ ומתח שחווה האם בעת ההיריון גורמים לצאצאיה הפרעות קשב וריכוז וירידה בתפקוד בשעת לחץ. "חקרנו אילו הורמונים מפרישה החולדה ההרה בעת עקה (סטרס), וכיצד הם משפיעים על העובר וגורמים לשינויים בהתפתחותו. כיום אנו רואים השפעות כאלו גם אצל נשים ובודקים דרכים למנוע אותן".
וינשטוק-רוזין הדריכה עשרות תלמידי מחקר, רבים מהם הגיעו לעמדות מובילות באקדמיה ובתעשייה. כמו כן היא לימדה במשך השנים תלמידי רוקחות, רפואה ורפואת שיניים.
"בחרתי ללמוד במקומות הנכונים, והתברכתי בשתי התכונות החשובות לחוקר – סקרנות וסף תסכול גבוה", מסכמת ויינשטוק-רוזין. "עם ההכשרה המתאימה והתכונות האלה, כשאתה מאוד רוצה להבין כיצד משהו עובד, תמצא בסוף את הפתרון".
פרסומים נבחרים
-
- 1964 Quantitative studies of the antagonism by nalorphine of some actions of morphine-like analgesic drugs. British Journal of Pharmacology (with B.M Cox)
- 1971 Relationship between blocking antibody titres and symptomatic relief in hay-fever subjects treated with allpyral. International Archives of Allergy and Immunology (with M.S Starr)
- 1977 Blockade of 5-hydroxytryptamine receptors in the central nervous system by β- adrenoceptor antagonists. Neuropharmacology (with C. Weiss and S. Gitter)
- 1978 Cardioselectivity as a function of molecular structure in β-adrenoceptor blocking agents of the l-(para-substituted aryloxy)- (isopropylamino) propanol type. Journal of Medicinal Chemistry (with M.J. Erez and G. Shtacher)
- 1983 Physostigmine antagonizes morphine-induced respiratory depression in human subjects. Anesthesiology (with I. Snir-Mor, M. Bahar and J.T. Davidson)
- 1986 Pharmacological activity of novel anticholinesterase agents of potential use in the treatment of Alzheimer's disease. Advances in Behavioral Biology (with M. Razin, M. Chorev and Z. Tashma Z)
- 1986 Effects of prenatal stress on vulnerability to stress during development and at adulthood. Physiology & Behavior (with E. Fride E, Y. Dan and others)
- 1991 Relationship between baroreflex sensitivity, renin suppression and natriuresis in salt sensitive rabbits. Journal of Hypertension (with M. Borosh, O. Kafri and G. Kaczmarczyk)
- 1993 Low baroreflex sensitivity predisposes to salt-sensitive hypertension in the rabbit. American Journal of Physiology (with M. Borosh)
- 1995 The pharmacotherapy of Alzheimer's disease based on the cholinergic hypothesis: An update. Neurodegeneration
- 1997 Does prenatal stress impair coping and regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis? Neuroscience & Biobehavioral Reviews
- 1999 Selectivity of cholinesterase inhibition: Clinical implications for the treatment of Alzheimer’s disease. CNS Drugs
- 2001 Alterations induced by gestational stress in brain morphology and behaviour of the offspring. Progress in Neurobiology
- 2006 The role of prenatal stress in the programming of behaviour. In: Perinatal Programming: Early Life Determinants of Adult Health and Disease (book chapter)
- 2008 The long-term consequences of prenatal stress. Neuroscience & Biobehavioral Reviews
- 2011 Ladostigil prevents age-related glial activation and spatial memory deficits in rats. Neurobiology of Aging (with L. Luques, T. Poltyrev and others).