חזרה לרשימה
על הזוכה
מקבל פרס ישראל לשנת תשפ"א בתחום חקר מדעי החיים.
פרופ' אלי קשת נמנה עם בכירי המדענים הישראלים בתחום מדעי החיים, ומחקריו הקנו לו שם של מדען מוביל בקהילה המדעית העולמית. פרופ' קשת תרם תרומות מרכזיות להבנת המנגנונים המבקרים צמיחה של כלי דם חדשים במהלך ההתפתחות העוברית ואת מעורבותם של מנגנונים אלו במחלות כגון מחלת הסרטן ומחלות עיניים הגורמות לעיוורון.
התכנים בעמוד
נימוקי השופטים
פרופ' יוסף ירדן, יו"ר, פרופ' יהודית ברגמן, פרופ' שולמית מיכאלי, פרופ' גרא נויפלד
פרופ' אלי קשת נמנה עם בכירי המדענים הישראלים בתחום מדעי החיים, ומחקריו הקנו לו שם של מדען מוביל בקהילה המדעית העולמית. פרופ' קשת תרם תרומות מרכזיות להבנת המנגנונים המבקרים צמיחה של כלי דם חדשים במהלך ההתפתחות העוברית ואת מעורבותם של מנגנונים אלו במחלות כגון מחלת הסרטן ומחלות עיניים הגורמות לעיוורון.
כאשר החל פרופ' קשת במחקריו אלו, כבר היו ידועים מספר חלבונים שהוכח כי הם מעוררים צמיחה של כלי דם חדשים, תהליך הקרוי אנגיוגנזה (angiogenesis). חלבונים אלו קרויים פקטורים אנגיוגניים. פרופ' קשת הניח כי מכיוון שחמצן וחומרי מזון מסופקים לרקמות דרך כלי הדם, הרי שמצב שבו יש מחסור בחמצן ברקמות צריך להניע צמיחה של כלי דם חדשים. כמו כן, הוא הניח כי ייתכן שמחסור בחמצן יעורר הפרשה של אחד או כמה מן הפקטורים האנגיוגניים, אשר יעוררו בהמשך צמיחת כלי דם אל תוך הרקמה. פרופ' קשת בדק הנחה זו, ובמאמר פורץ דרך הראה כי ייצור והפרשה של הפקטור האנגיוגני vascular endothelial growth factor (VEGF) נגרמים ממחסור בחמצן ברקמות. גידולים סרטניים מכילים תאים המתחלקים במהירות. בשלב מסוים נוצר בליבה של גידולים סרטניים מחסור בחמצן העוצר את התפתחותם. פרופ' קשת הראה בסדרת מאמרים כי המחסור בחמצן גורם לייצור של VEGF בגידולים הסרטניים שמצליחים באופן זה לעורר צמיחת כלי דם לתוכם, דבר המאפשר את המשך התפתחותם. כניסת כלי הדם לגידולים מאפשרת גם יצירת גרורות באתרים מרוחקים, שכן כניסת כלי הדם לגידול מאפשרת נדידה של תאים סרטניים דרך כלי הדם לאתרים מרוחקים. בעבודות המשך הראה פרופ' קשת כי פעילות VEGF אינה מוגבלת לסביבת הרקמה המיידית וכי VEGF מעורר נדידת תאים ממח העצם אל הרקמה המפרישה. כן הוא הראה שתאים אלה עוברים "חינוך מחדש" ומתחילים גם הם להפריש פקטורים התומכים ביצירת כלי דם חדשים.
ממצאים אלו הובילו את פרופ' קשת לניסיונות שבהם התברר המנגנון האחראי לעיוורון שבו לוקים לעיתים פגים. פרופ' קשת הראה תחילה כי במהלך ההתפתחות העוברית יש צמיחה והתמיינות של תאי הרשתית והתפרסותם על קרקעית העין. בשלב מסויים מתחילים תאי הרשתית המתחלקים להתרחק מכלי הדם הקיימים ולחוש מחסור בחמצן, הגורר הפרשת VEGF מהתאים וצמיחת כלי דם חדשים מכלי הדם הקיימים אל האזור המורעב. כאשר מגיעים כלי הדם נפסקת הפרשת ה־VEGF וכלי הדם מתייצבים. תהליך זה חוזר על עצמו עד להשלמת צמיחת הרשתית, כך שבסוף התהליך נוצרת רשתית המוזנת בכלי דם מסודרים. פגים אינם יכולים בדרך כלל לנשום כראוי, ולכן מכניסים אותם לאינקובטור עם חמצן. פרופ' קשת מצא כי בגלל עודף חמצן באינקובטורים לא חשו תאי הרשתית המתחלקים בחוסר חמצן ולכן לא הפרישו VEGF. כך נוצרה אצל הפגים רשתית חסרת כלי דם. כאשר הוציאו את הפגים מהאינקובטורים, חשו לפתע כל תאי הרשתית בחוסר חמצן ולפיכך החלו להפריש VEGF בבת אחת, דבר שגרם לצמיחה פראית של כלי דם, שהייתה שונה מהצמיחה המסודרת של כלי הדם במהלך ההתפתחות התקינה. צמיחה פראית זו גרמה להרס של הרשתית, וכתוצאה מכך לעיוורון. עבודות אלו הביאו לשינויים באופן שבו מטופלים היום פגים ולירידה משמעותית במקרים שבהם נגרם עיוורון לפגים.
בשנים האחרונות הראה פרופ' קשת כי ל־VEGF גם חשיבות עצומה בהתפתחות מערכת העצבים המרכזית, כמו גם לתהליכי הזדקנות.
עבודות אלו של פרופ' קשת זכו להד עצום בעיתונות המדעית וצוטטו אלפי פעמים. פרופ' קשת הוא מרצה מבוקש בכינוסים מדעיים וחינך דורות של תלמידי מחקר, שחלקם הגיעו לעמדות בכירות במדע הישראלי. פרופ' קשת הוא מודל לחיקוי למדענים צעירים ודוגמה ומופת למדען שעניינו העיקרי היה תמיד מדע בסיסי, אך כפי שקורה בדרך כלל – מדע בסיסי משובח מוביל גם לתובנות המשפרות את חיי כולנו.
לאור כל זאת אנו ממליצים בחום להעניק את פרס ישראל לפרופ' אלי קשת.
קורות חיים
פרופ' אלי קשת וד"ר אילנה קשת הם הורים לאורי, דורון, יוני ורוני וסבים לשישה נכדים.
לימודים
1965–1968 תואר ראשון, ביוכימיה, האוניברסיטה העברית בירושלים
1968–1969 תואר שני, ביוכימיה, האוניברסיטה העברית בירושלים
1970–1975 דוקטורט, האוניברסיטה העברית בירושלים (ביו־סינתזה של חלבונים)
1975–1979 בתר־דוקטורט, אוניברסיטת ויסקונסין, ארה"ב (רטרוֹוִירוסים)
תפקידים
1980–1981 מדען בכיר, מכון ויצמן למדע, רחובות
1982–1985 מרצה בכיר, האוניברסיטה העברית בירושלים
1986–1987 מדען אורח, המכון הלאומי לסרטן בארה"ב (NCI)
1986–1993 פרופ' חבר, האוניברסיטה העברית בירושלים
1993 מדען אורח, Curie Institute, פריז
1993– פרופ' מן המניין, האוניברסיטה העברית בירושלים
מבחר הוקרות ופרסים
2006 פרס א.מ.ת. במדעי החיים
2012 פרס מועצת המחקר האירופי (ERC)
2012 פרופסורה של הקרן לחקר הסרטן בישראל
2014 פרס רוטשילד
2014 פרס המייסדים של חברת טבע
2015 פרס Earl Beneditt Meritorious
2015 נבחר לאקדמיה הלאומית הישראלית למדעים
מפעל חיים
אלי קשת נולד בשנת 1945 בנתניה לאביו עקיבא בקשט ולאימו לאה לבית פייגנבוים. את לימודי היסודי עשה בבית הספר על שם ביאליק בנתניה ובתיכון למד בבית הספר על שם טשרניחובסקי בעיר. בשנת 1963 התגייס ושירת בנח"ל. בתום שירותו הצבאי החל את לימודי הביולוגיה באוניברסיטה העברית.
את לימודי המוסמך והדוקטורט עשה במחלקה לביוכימיה של האוניברסיטה העברית בהדרכתו של פרופ' נתן דה־גרוט בנושא ביו־סינתזה של חלבונים. במהלך הדוקטורט התחתן עם אילנה לבית זיכלין, לימים דוקטור, חוקרת בתחום האפיגנטיקה.
בשנת 1975 לאחר סיום הדוקטורט נסע לאוניברסיטת ויסקונסין לבתר־דוקטורט בהנחייתו של פרופ' הווארד טֶמין (Temin), חתן פרס נובל לרפואה. "טמין חולל מהפכה בביולוגיה בכך שסתר את הדוגמה המרכזית אודות כיווניות הזרימה של מידע הגנטי", מסביר פרופ' קשת. "עד אז סברו שהמידע הגנטי יכול לעבור רק מ־DNA ל־RNA, והוא הראה שווירוסים מסוימים (הקרויים רֶטְרוֹוִירוּסִים) עושים זאת גם בכיוון ההפוך, קרי הופכים RNA ל־DNA המשתלב בגנום התאי". במעבדתו, חקר אלי קשת את המנגנון המולקולרי של אינטגרציית הנגיף ב־DNA הכרומוזומלי. "פרופ' טמין נשאר עד היום מקור ההשראה העיקרי שלי ומודל לחיקוי לחשיבה מחוץ לקופסה", הוא אומר.
עם חזרתו ארצה והצטרפותו למחלקה לווירולוגיה של הפקולטה לרפואה באוניברסיטה העברית המשיך כעשור בחקר רטרוֹוִירוסים, ובעיקר בחקר אלמנטים תוך־תאיים דמויי רטרווירוסים שיש להם יכולת לשנות תדיר את את מיקומם הכרומוזומלי, ובכך לשאת בחובם פוטנציאל מסרטן.
בשנות התשעים המוקדמות חלה תפנית חדה במחקרו, עת הסב את מרכז הכובד לחקר תהליך מפתח אַחֵר המלווה התפתחותם של גידולים סרטניים – יצירתם של כלֵי דם. פרופ' קשת מסביר: "ד"ר יהודה פולקמן מאוניברסיטת הרווארד העלה את הרעיון שגידולים סרטניים אינם יכולים להתפתח בהעדר כלי דם המזינים אותם ומספקים להם חמצן. שגשוגם של גידולים סרטניים מותנה לפיכך ברכישת יכולת למשוך אליהם כלי דם חדשים מסביבתם, ובמשתמע – התקווה כי יהיה אפשר לבלום את התפתחות הגידול על ידי ניתוקו ממקורות ההזנה האלה, ובכך אף 'להרעיבו' עד מוות".
יישומה בפועל של אפשרות מלהיבה זו חייב ראשית רכישת תובנות בסיס על אודות תהליך יצירתם של כלי דם חדשים (תהליך המוכר בשם אנגיוגנזה), לרבות זיהוי הפקטורים המתניעים את התהליך והאופן שבו הם מבוקרים. "המחשבה שאחרי הרכישה של התובנות האלה יהיה אפשר לרתום אותן לשליטה והתערבות ייזומה בתהליך יצירתם של כלי דם למטרות רפואיות, ולא רק בהקשר הסרטני אלא גם בנסיבות אחרות שבהן נדרש עיכוב התהליך או לחלופין האדרתו, היא שהניעה את ההחלטה שלי להתמקד בחקר אנגיוגנזה", מסביר פרופ' קשת.
עד אז סברו כי יכולת הגידול הסרטני למשוך אליו כלי דם נרכשת בעקבות מוטציות נוספות בגידול, אך פרופ' קשת הראה כי העָקָה הנגרמת בהיעדר חמצן (היפוקסיה), כשלעצמה, דיה לעורר את התהליך. קשת גם חשף כי הגורם אשר ייצורו המוגבר כתגובת משוב חיובי לחוסר בחמצן והמשרה את צמיחתם של כלי דם חדשים לעבר הגידול הסרטני – ואל ליבָּתוֹ – הוא החלבון הידוע בשם VEGF. ממצאים אלה סימנו את VEGF כחלבון המטרה העיקרי שיש לנטרל כדי למנוע את שגשוג הגידול. ואכן, ברבות הימים פיתחו חברות הפארמה נוגדנים כנגדו שהוכחו כיעילים בעיכוב גידולים סרטניים כאשר הם ניתנים כטיפול משולב עם הטיפול הכימותרפי.
עיקרון פיזיולוגי בסיסי זה, שעל פיו VEGF, בתוקף בקרתו החמצנית, מניע את צמיחתם של כלי דם לכל רקמה החווה היעדר חמצן, בא לידי ביטוי בתחזוקה מתמדת של כל רשתות כלי הדם שבגופנו, ושיבושו של ציר בקרתי חשוב זה עומד בבסיסן של מחלות שונות. כאלה הן כמה מחלות עיניים המאופיינות בגידול לא מאוזן ובעודף של כלי דם שגם אינם תקינים. משהוברר בעקבות מחקריו של פרופ' קשת כי פעילות יתרה של VEGF היא האחראית לכך, נסללה הדרך לטיפול במחלה באמצעות הזרקה תוך־עינית של נוגדנים המנטרלים את פעילותו. סיפור הצלחה בולט במיוחד הוא המקרה של התנוונות תלוית־גיל של המקולה (האזור ברשתית האחראי לחדות הראייה) המובילה לצמיחה לא מבוקרת של כלי דם דולפים. כאן הטיפול מביא לבלימה מלאה של הידרדרות המחלה אשר בלי טיפול עלולה להוביל לעיוורון.
לזכותו של פרופ' קשת נזקף גם פענוח המנגנון המולקולרי שבבסיס מחלת הרשתית המעוורת הידועה בשם ROP הפוגעת בפגים המטופלים בחמצן בריכוז גבוה. במחלה זו באה לידי ביטוי פעילותו של VEGF כפקטור הישרדות החיוני להישרדותם של כלי דם שטרם התבגרו, ודיכויו בריכוזי חמצן גבוהים גורם להתפוגגות כלי הדם ברשתית המתפתחת בפג שנולד זמן רב בטרם עת. תובנות אלה הביאו לשינוי במשטר הטיפול והגמילה מחמצן.
פרופ' אלי קשת שותף למאמץ מחקרי כלל עולמי בבדיקת ההיתכנות של תרפיה פרו־אנגיוגנית, ובמיוחד, האפשרות ליזום יצירת כלי דם חדשים כפיצוי לכלי דם שנחסמו או ניזוקו בשריר הלב. מודלים ייחודיים שהעמיד לחקר מחלות הלב האיסכמיות הוכיחו את האפשרות העקרונית לשפר את מצב הספיקה בשריר הלב, ואף להחזיר לפעילות תאים בשריר הלב אשר בעקבות המצוקה בחמצן איבדו זמנית את יכולת ההתכווצות. "עוד רחוקה הדרך, אך בעתיד אולי יוכלו טיפולים 'פרמקולוגיים' כאלה להחליף את הצורך בטיפולים יותר פולשניים", מסביר פרופ' קשת.
פרופ' אלי קשת פרסם יותר מ־130 מאמרים בכתבי עת מהשורה הראשונה וזכה בפרסים יוקרתיים רבים לאורך השנים. בשנת 2015 נבחר פרופ' קשת לחבר באקדמיה הישראלית למדעים. תלמידיו הרבים לתארים מתקדמים מאיישים כיום משרות בכירות באקדמיה, בתעשייה, ובמערכות החינוך והבריאות.
פרסומים נבחרים
-
- Shweiki, D, Itin, A, Soffer, D, and Keshet E. (1992) Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia mediates hypoxia-initiated angiogenesis. Nature 395, 843-845
- Alon T, Hemo I, Itin A, Pe'er J, Stone J and Keshet E. (1995) VEGF acts as a survival factor for newly-formed retinal vessles: implications for retinopathy of prematurity. Nature Medicine 1, 1024
- Stone J, Itin A, Gnessin H, Alon T, Chan-Ling T, Pe'er J, and Keshet E. (1995) Normal retinal neovascularization is mediated by hypoxia-induced expression of VEGF by retinal glia. J. Neurosci. 15, 4738-4747
- Carmeliet, P, Dor, Y, Herbert, j-M, Fukumura, D, Brusselmans, K, Dewerchin, M, Neeman, M, Bono, F, Abramovitch, R, Maxwell, P, Koch, K, Ratcliffe, P, Moons, L, Jain, R, Collen , D and Keshet E. (1998) Role of HIF-1a in hypoxia-mediated apoptosis, cell proliferation and tumor angiogenesis. Nature 394: 485-490
- Benjamin, L, Golijanin D, Itin A, Pode D, and Keshet E. (1999) Selective ablation of immature blood vessels in established human tumors follows vascular endothelial growth factor withdrawal. J.Clin. Invest, 103: 159-165
- Dor Y, Djonov V, abramovitch R, Itin A, Fishman GI, Carmeliet P, Goelman G and Keshet E. (2002). Conditional switching of VEGF provides new insights into adult neovascularization and pro-angiogenic therapy. EMBO J. 21:1939-1947
- Grunewald M, Avraham I, Dor Y, Bachar-Lustig E, Itin A, Yung S, Chimenti S, Landsman L, Abramovitch R, and Keshet E. (2006) VEGF-induced adult neovascularization: recruitment, retention, and role of accessory cells. Cell 124: 175-189
- May D, Gilon D, Itin A, Djonov V, Lazarus A, Gordon O and Keshet E. (2008) Transgenic system for conditional induction and rescue of chronic myocardial hibernation provides insights into genomic programs of hibernation. Proc Natl Acad Sci USA, 105:282-7
- Licht T, Goshen I, Avital A, Kreisel T, Zubedat S, Eavri R, Segal M, Yirmiya R, Keshet E. (2011) Reversible modulations of neuronal plasticity by VEGF. Proc Natl Acad Sci USA 108:5081-6, 2011
- Licht T, Dor-Wollman T, Ben-Zvi A, Rothe G, and Keshet E. (2015) Vessel maturation schedule determines vulnerability to neuronal injuries of prematurity, J.Clin. Invest, 125, 1319-1328.
- Licht T, Rothe G, Kreisel T, Wolf B, Benny O, Rooney A, Ffrench-Constant C, Enikolopov G and Keshet E. (2016) VEGF preconditioning leads to stem cell remodeling and attenuates age-related decay of adult hippocampal neurogenesis, Proc Natl Acad Sci USA 113, E7828-E7836.
- Kumar S, Sharife H., Kreisel T, Mogilevsky M, Bar-Lev L, Grunewald M, Aizenshtein A, Karni R, Paldor I, Shlomi T, Keshet E. (2019) Intra-tumoral metabolic zonation and resultant phenotypic diversification dictated by blood vessel proximity. Cell Metabolism 30(1):201-211
- Grunwald M, Kumat H, Volinsky E, Gileles-Hillel A, Licht T, Permyakova D, Maimon L. Azar Y, Friedman R, Tsuberi T, Alitalo K, Hiuschuk R, Djonov V, Abramovitch R, Tam J and Keshet E. (in press) Counteracting Age-related VEGF Signaling Insufficiency Promotes Healthy Aging and Extends Lifespan. Science